2024年5月9日，四川大學生命科學學院研究者在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》（Q1，中科院1區(qū)，IF: 7.1）發(fā)表題為“SIRT1 Stabilizes β-TrCP1 to Inhibit Snail1 Expression in Maintaining Intestinal Epithelial Integrity to Alleviate Colitis”的高水平研究論文。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2024.05.002
文章研究思路
GEO數(shù)據(jù)庫和臨床樣本分析：
發(fā)現(xiàn)SIRT1的表達與人類炎癥性腸病（IBD）相關，尤其是在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者中，SIRT1的表達顯著降低。
細胞系、類器官和小鼠模型驗證：
通過細胞實驗、結(jié)腸類器官和小鼠模型，研究團隊驗證了SIRT1的激活能夠增強腸道上皮屏障功能，并顯著改善DSS誘導的結(jié)腸炎癥狀。
機制解析：
DSS通過下調(diào)SIRT1，導致β-TrCP1的降解和Snail1的穩(wěn)定，進而減少E-cadherin、Occludin和Claudin-1的表達，增加上皮通透性和炎癥反應。SIRT1-β-TrCP1-Snail1-Occludin/Claudin-1/E-cadherin信號通路與人類IBD密切相關。
DSS通過下調(diào)SIRT1，導致β-TrCP1的降解和Snail1的穩(wěn)定，進而減少E-cadherin、Occludin和Claudin-1的表達，增加上皮通透性和炎癥反應。SIRT1-β-TrCP1-Snail1-Occludin/Claudin-1/E-cadherin信號通路與人類IBD密切相關。
【在這篇文章中，類器官發(fā)揮了多方面重要作用，有助于深入探究疾病機制和潛在治療方法】：
模擬腸道生理病理過程：
實驗選用結(jié)腸類器官作為研究模型，它能夠高度模擬體內(nèi)結(jié)腸的結(jié)構(gòu)和功能，為研究人員提供了一個接近真實情況的體外研究系統(tǒng)，研究人員能夠觀察到SIRT1-β-TrCP1-Snail1軸相關蛋白的表達變化對腸道上皮緊密連接的影響。例如，SIRT1的敲低或DSS處理會導致類器官中β-TrCP1表達降低、Snail1表達上調(diào)，同時Occludin和Claudin-1等緊密連接蛋白的表達下調(diào)，這些變化與體內(nèi)結(jié)腸炎的病理過程高度一致。
驗證信號通路機制：
在類器官實驗中，研究人員通過對 SIRT1 進行基因操作（如敲低），觀察到相關信號通路中蛋白表達的連鎖反應，進一步驗證了在細胞和整體動物實驗中發(fā)現(xiàn)的 SIRT1 通過調(diào)節(jié) β-TrCP1-Snail1 通路影響細胞連接蛋白表達的機制。
評估藥物干預效果：
研究利用類器官評估了NMN對DSS誘導的結(jié)腸炎的干預效果。NMN作為SIRT1的激活劑，在類器官實驗中顯示出能有效減輕DSS誘導的SIRT1和β-TrCP1下調(diào)，增加E-cadherin、Occludin和Claudin-1的表達，恢復SIRT1的去乙?；富钚裕档图毎g通透性。
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